9I果冻偷拍福利

近日，9I果冻偷拍福利陈忠教授团队在抗癫痫活性化合物发现方面取得新进展，团队在Acta Pharmacologica Sinica杂志在线发表了题为“Huperzine A attenuates epileptic seizures via enhancing dCA1-projecting septal cholinergic transmission”的研究论文，系统揭示了天然植物碱—石杉碱甲发挥广谱的抗癫痫作用及其通过增强背侧海马投射的内侧隔核胆碱能神经传递机制。研究为通过靶向胆碱能神经调节癫痫提供了潜在的治疗策略，并有助于阐述“清热解毒”的石杉碱甲“老药新用”治疗癫痫的现代科学内涵。

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，全球约有7000多万的癫痫患者。其中，颞叶癫痫（罢尝贰）是最为常见的耐药性癫痫类型，其临床治疗预后不佳。目前，基于“抑制兴奋性谷氨酸能传递或增强抑制性骋础叠础传递功能”的抗发作药物治疗是临床上罢尝贰的首选治疗方式，但仍有超75%的罢尝贰患者因药物无法控制发作被诊断为难治性癫痫。因此，解析调控罢尝贰形成的神经机制，并研发除了经典“谷氨酸-骋础叠础”之外的高效的“抗发作药物”是目前领域研究的热点和难点问题。陈忠课题组前期聚焦胆碱能神经参与癫痫的机制，首次揭示了内侧隔核（惭厂）的胆碱能神经参与罢尝贰的作用及精确神经环路机制，已取得系列研究成果（Biol Psychiat 2020，封面文章，被2次专题评述；CNS Neurosci Therapeut 2021，封面文章；Neural Regen Res2023；Epilepsia Open 2024等）。本研究在此基础上，进一步探究了调控胆碱能神经传递的活性化合物发现。

石杉碱甲（Huperzine A, Hup A）是从中药石杉属植物蛇足石杉（Huperzia serrata中提取出来的一种天然存在的倍半萜生物碱化合物，具有退热，除湿，散瘀止血，清热解毒，消肿止痛的功效。Hup A作为一种乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，临床目前常用于治疗中老年记忆功能减退、重症肌无力等疾病。前期已有少量研究发现Hup A对特定类型的癫痫具有潜在的疗效，但是其在不同类型癫痫作用及机制尚不明确。

首先，研究者对Hup A进行多种不同类型的癫痫发作模型的系统性评价，发现Hup A可延缓最大电休克、戊四唑和海人藻酸诱导的急性发作。重要的是，在海马电点燃诱导的急性模型和海人藻酸诱导的慢性TLE模型中，小剂量Hup A即可显著延缓TLE形成的进程，对已形成的癫痫发作状态仍有效。上述结果充分表明Hup A对TLE形成和发作均具有非常好的治疗效果。

进一步，研究者利用分子生物学方法，发现Hup A可增加背侧海马AChE的蛋白表达和酶含量水平。同时，利用乙酰胆碱荧光信号探针在体光纤记录发现Hup A可增加背侧海马中ACh的释放。那么背侧海马增加的胆碱能输入主要来自于上游哪个脑区的调控呢？研究者向背侧海马特异性注射逆向示踪病毒，发现背侧海马的GABA能神经元与MS胆碱能神经元之间存在结构上的直接连接。

进而，研究者利用病毒选择性杀死背侧海马投射的MS胆碱能神经环路，发现可以逆转Hup A延缓TLE形成的作用；再补充外源性的ACh可进一步逆转杀死胆碱能神经元介导的癫痫促进作用，产生轻微的保护作用。最后，研究者向背侧海马注射不同类型胆碱受体拮抗剂，发现阻断α7烟碱型胆碱受体（而非毒蕈碱受体）能够逆转Hup A延缓TLE形成的作用。结果提示Hup A通过增加胆碱传递进而增强与背侧海马α7烟碱型胆碱受体的结合产生延缓TLE形成的作用。

该研究的第一作者为9I果冻偷拍福利第一临床医学院博士后王宇，9I果冻偷拍福利药学院博士张擎阳及硕士研究生胡珂羽、宋莹婕为共同第一作者。陈忠教授和汪仪教授为本文的共同通讯作者。研究受到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金重大项目、博士后基金等的资助。